经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)技术在20世纪80年代开始发展,已被证明对多种脑部疾病具有临床疗效[1]。通过脉冲电路向刺激线圈中输入脉冲电流,变化的电流使得线圈周围产生磁场,磁场作用于脑内神经组织会改变细胞膜内外的电位产生感应电流,从而引起一系列生理活动,达到治疗疾病的效果。刺激线圈的结构会直接影响到周围磁场分布进而影响脑内感应电流大小。大部分脑部疾病的病灶位于大脑深处且需要刺激集中于靶区[2],希望线圈兼顾较深的刺激深度和较高的聚焦度,而由于磁场的衰减特性和脑部组织电导率特性决定了两指标不能同时得到较大提升;刺激深度增加势必会牺牲掉一部分聚焦度;反过来,聚焦度的提升也会伴随着一部分刺激深度的损失。
研究人员针对刺激深度和聚焦度对线圈进行了许多设计。Ren等[3]提出的Slinky线圈增强了中心电场并减小了周围电场强度,牺牲刺激深度使得聚焦性得到提升;Panizza等[4]设计的四叶形线圈可以增强圆形连接方向上的聚焦性。上述高聚焦性能的线圈由于结构难以固定、绕组方式复杂,至今仍停留在理论阶段。已用于商用的线圈如8字形线圈、双锥线圈、Hesed线圈等都是以提升刺激深度为主的线圈,称为深度刺激线圈[5],但其缺乏足够的聚焦度容易刺激到靶区周围健康区域进而让治疗过程的安全性得不到保障,所以有必要设计结构较为简单、易于实现且聚焦性能较好的线圈。针对已有高聚焦度线圈结构复杂难以实现商用,而商用的线圈多以深度刺激线圈为主的问题,本文提出长底边平行的双梯形结构,能很大程度增加两线圈的中心接触面使得磁场更易集中于中心区域,而为提升中心刺激强度以提高刺激深度,考虑在上方中心处再加一层线圈。刺激线圈的本质是基于交流电路的电感线圈,线圈材料、线圈结构及匝数、导线截面积是主要的影响因素[6]。在材料、匝数和截面积一定的情况下,本文一是探讨不同尺寸、相同结构的单层线圈对脑部激发的刺激区域有何区别;二是探讨具有双层结构的上层线圈位置如何影响脑内感应电场的变化。从仿真结果上分析结构相同的线圈在改变尺寸的情况下性能的变化,然后比较改变外侧边长后的性能变化以得到最优性能的线圈参数。将优化后的双梯形双层结构线圈与已用于商用的Magstim公司的两款8字形线圈进行对比并在真实脑模型中验证所设计线圈的优越性。
1 材料和方法
1.1 理论依据
TMS的理论基础为法拉第电磁感应定律,变化的电场可以产生磁场,变化的磁场可以产生电场。感应电场的大小、方向与磁场空间分布、强度、方向等参数相关[7]。在计算空间任一点处的电场强度的理论依据是麦克斯韦方程组和Biot-Savart定律,但由于TMS作用的区域为人脑,需要考虑电导率和介电常数这两个参数[8]。Gabriel等[9]提出了四阶Cole-Cole模型,可用来计算不同频段内的生物组织介电参数,模型可表示为
(1)
式中:ε为复介电常数;ε′为实部;ε″为虚部;Δεn为增量;an为分布参数;σi为离子的电导率;ε0为真空时的介电常数。
1.2 模型的建立
本文使用Sim4Life和Ansys Maxwell两种有限元电磁仿真软件。Sim4Life在进行TMS仿真时,使用的环境是低频磁准静态场,当模型的尺寸比电磁波辐射波长小得多时,满足准静态电磁场方程[10],能基于麦克斯韦方程求解近似解析值。需建立的模型有球头模型、空气域模型和线圈模型。本文使用具有5层结构的球头模型进行仿真,脑内各组织对磁场的导通效果与空气几乎相似,相对磁导率的设置与空气保持一致均为1。虽然球头模型结构简单,但可以给不同线圈提供性能标准化条件,加快仿真速度。在频率为2 500 Hz时[11],根据四阶Cole-Cole模型,球头模型电磁特性见表1。
表1 各层半径及电导率
Table 1 Radius and conductivity of each layer
分层名称层半径/mm电导率/(S·m-1)头皮92.00.320头骨87.10.170脑脊液79.71.776脑灰质77.20.239脑白质70.00.265
使用有限元法进行分析时,设置网格最大边长为1 mm,得到的体素总数为8 412 000。为了模拟真实环境,在球头模型周围还需要设置空气域[12]。在计算时,需要将空气域的范围设置得足够大才能认为电磁场的边界衰减近似为0,空气域形状为正方体,设置边长为300 mm。
本文所用于对比分析的标准线圈是Magstim公司的尺寸分别为70 mm和25 mm的两款商用八字形线圈[13],70 mm figure-8 coil更注重深部刺激,其外直径为87 mm,内直径为56 mm,匝数为9;25 mm figure-8 coil更注重聚焦性能,其外直径为42 mm,内直径为18 mm,匝数为14。为探究刺激线圈的尺寸特性对感应电场空间分布的影响,建立3种不同尺寸的线圈模型,小尺寸线圈是25 mm figure-8 coil的一半,中尺寸线圈是70 mm figure-8 coil的一半,大尺寸线圈与70 mm figure-8 coil一致。它们的匝数都为9,距离球头模型3 mm。通过建立3种不同尺寸、相同结构的线圈,分析尺寸对性能的影响。所有线圈内脉冲电流的频率设置为2.5 kHz,通入的电流峰值为5 kA。
每组线圈底层绕组方式如图1所示,箭头表示电流方向,中间的阴影区域部分表示目标靶区。实际的病灶区域位于脑内3～4 cm处,但球头模型与实际有所差异,参考对照组的深度,本文将目标靶区设置为距离头皮正下方7 mm处。
图1 底层绕制方法及电流方向
Figure 1 Bottom winding and current direction
使用中尺寸线圈进一步分析,减小线圈靠外侧的边长,形成长底边对齐的等腰梯形结构,如图2(a)的Ⅰ类所示,它相比矩形结构能够使磁场更加聚焦于中心区域[14]。为不减少中心处的电场强度,在所设计的双梯形线圈上方5 mm处再加1层线圈。按上层线圈的位置及结构分为5类,如图2所示。成对线圈中心平行部分的电流保持一致。对于每类对称等腰梯形线圈结构,改变梯形外侧边长,使两侧长短边长度差分别为8、12、16、20、24 mm,具体尺寸如表2所示,其中,长L和宽W是最外层线圈的数据;下标1代表离头皮较近的下层线圈;下标2代表上层线圈。
图2 5类线圈结构示意图
Figure 2 Schematic of five types of coil structures
表2 5类线圈参数
Table 2 Five categories of coil parameters
线圈类型参数Ⅰ类L1=42.5 mm,W1=42.5 mmⅡ类L1=42.5 mm,W1=42.5 mmL2=30 mm,W2 =13 mmⅢ类L1=42.5 mm,W1=42.5 mmL2=30 mm,W2 =13 mmⅣ类L1=42.5 mm,W1=42.5 mmL2=35 mm,W2 =20 mmⅤ类L1=42.5 mm,W1=42.5 mmL2=50 mm,W2 =7 mm
在进行上层绕组时,整体线圈采用单通道设计,以Ⅱ类为例,当两侧长度差为0 mm时,图3为线圈示意图。上下层的高度差为5 mm,上层的绕组来源于下层的导线牵引上去绕制而成。当上层线圈数量为2时,绕组方式与底层一致。
图3 双层单通道线圈绕组结构图
Figure 3 Structure of double layer single channel coil
1.3 线圈性能评价指标
线圈有3个评价指标[15]:刺激强度、刺激深度、聚焦度。这3个指标之间相互制约,相互影响。刺激强度的定义[16]为头皮层处的最大感应电场,记作Emax,越往大脑深处走,感应电场衰减越快。只有当Emax>100 V/m时,才能引起细胞膜内外电位变化,达到有效刺激。同时也不宜超过400 V/m,否则会对周围其他组织造成破坏,给患者带来严重不适感。刺激深度是表征线圈激发的磁场在大脑内的穿透能力,其定义是头皮表面Emax所在位置与脑内感应电场强度为Emax的一半处的最远距离d1/2。聚焦度是为了表示所产生的感应电场集中于某一区域的能力,通常使用聚焦面积S1/2来量化比较,S1/2表示头皮处大于Emax/2的面积,S1/2的值越小说明聚焦性越好。由于感应电场的不规则分布和模型的球面形状,S1/2不易直接进行计算得到[17],一般使用式(2)进行估算:
S1/2=V1/2/d1/2。
(2)
式中:V1/2为脑内大于Emax/2的体积,软件可以直接计算得到。
2 仿真实验与分析
2.1 3种不同尺寸线圈分析
使用sim4life软件建模并分析,对两个标准8字形线圈和3种不同尺寸的矩形线圈进行仿真的数据如表3所示。
表3 不同尺寸线圈的3指标数据
Table 3 Three-index data of coils of different sizes
线圈Emax/(V·m-1)d1/2/mmS1/2/cm270 mm22710.327.7925 mm2598.215.36小尺寸矩形1965.73.28中尺寸矩形2857.111.17大尺寸矩形4219.919.42
表3中小尺寸的线圈在聚焦度方面表现较好,但刺激深度远达不到目标靶区位置,而大尺寸线圈的最大电场强度为421 V/m,超过了安全范围上限。中尺寸表现最佳,保持了较高的电场强度,聚焦度相比70 mm和25 mm的标准线圈,分别提升了59.8%和27.28%,刺激深度对比分别损失了31.07%和13.41%。综上可知两矩形线圈并排结构能够较大程度提升中心电场强度并提高聚焦度,在设计线圈的尺寸时,不宜过大和过小,以40～50 mm为较佳尺寸。
2.2 不同结构双梯形双层线圈
第1节中阐述的5类线圈的结构除Ⅰ类都具有双层结构。通过特殊的绕制方式,可以实现单通道的设计,降低对脉冲电路控制模块的要求,易于实现。5类线圈具有不同的参数,当底层线圈为标准矩形线圈时,5类结构关于3个评价指标的数据如表4所示,其中Ⅰ类为对照组。
表4 底层为矩形线圈时5类线圈的3指标数据
Table 4 Three-index data of five types of coils when the bottom layer is rectangular coil
类别Emax/(V·m-1)d1/2/mmS1/2/cm2Ⅰ类2857.111.17Ⅱ类3157.69.70Ⅲ类3157.69.27Ⅳ类3907.79.98Ⅴ类2908.011.36
由表4可知,Ⅳ类线圈对于电场强度的提升最大,Ⅴ类线圈对刺激深度的提升最大,Ⅲ类线圈对聚焦度的提升最明显。不论是哪一类,与Ⅰ类只有一层矩形线圈相比都具有性能上的提升,证明两层结构的线圈叠加可以同时提高刺激深度和聚焦度。改变下层矩形线圈两侧长度差,上层线圈不变,不同评价指标与其关系如图4所示。
图4 不同线圈结构性能与两侧长度差的关系
Figure 4 Relationship between different coil structures performance and the distance of the two sides
从图4可以看出,Ⅰ类和Ⅴ类的折线走势相似,说明Ⅰ类和Ⅴ类的性能相似。除图4(a)中Ⅳ类线圈两侧长度差为0 mm时的电场强度超过阈值400 V/m,其他类别均在刺激阈值范围内,且Ⅳ类电场强度远高于其他类别,说明此类线圈能够较大程度提高电场强度。刺激深度变化最明显的是Ⅴ类。5类线圈都是随着两侧长度差的增大而聚焦面积变小,说明聚焦性能变好,梯形结构相比矩形能够提高中心聚焦度。
Ⅰ类与Ⅴ类在性能上大部分情况下差别不大,但Ⅴ类比Ⅰ类结构更复杂,多出的一层线圈既增加了功率损耗,也可能会使线圈发热情况更为严重[18]。Ⅳ类的最大电场强度远高于其他类别,但没有在刺激深度和聚焦度上有非常优越的表现,说明此类线圈结构的能量转化效率较低[19]。Ⅱ类和Ⅲ类线圈性能十分类似,但Ⅲ类比Ⅱ类多一个线圈,同样会增加能量损耗。综上所述,Ⅱ类为5类线圈中的最优类别。当选择Ⅱ类两侧长度差为12 mm时,对比70 mm figure-8 coil在聚焦性能上提升了69.48%,刺激深度上减少了27.18%,使用较少的深度损失换来了聚焦度上的较大提升;对比25 mm figure-8coil在聚焦性能上提升了44.78%,刺激深度上减少了8.5%;对比中尺寸矩形线圈,聚焦性能提升了24.08%,刺激深度提升了5.6%,说明使用双梯形双层结构,不论是相比商用线圈还是矩形结构线圈,都有聚焦性能上的较大提升。所以选择Ⅱ类中两侧长度差为12 mm的线圈作为最终的优化线圈,与70 mm figure-8 coil的表面感应电场强度分布如图5所示。
图5 优化线圈与70 mm线圈电场分布图
Figure 5 Electric field of optimized coil and 70 mm coil
图5的电场强度已经进行了归一化,可以看出,优化后的新型线圈比传统商用线圈在聚焦度和刺激强度上都有了非常明显的提升。
2.3 真实脑模型仿真验证
为使本文所建立的新型线圈更具说服力,使用真实脑模型进一步仿真验证。真实脑模型来自人类连接组项目(human connectome project)数据库[20],此数据库是由50名22～35岁的健康志愿者的脑部MRI扫描图片组成,共包括6个解剖层:头皮、头骨,脑脊液、脑灰质、脑白质、小脑[21],结构示意图如图6所示。
图6 大脑六大组成部分
Figure 6 Six parts of the brain
小脑位于大脑深处难以抵达,而且为与球头模型层数保持一致,本文只采用前5个部分进行仿真分析。由于个体脑部差异性,使用50组脑模型分别对两个标准8字形线圈和最终的优化线圈进行仿真分析。图7的箱线图展示了不同线圈的脑模型仿真数据结果,可以看出,优化后的新型线圈的平均最大场强远高于其他两款商用线圈,虽然刺激深度与70 mm figure-8 coil相比有所下降,但聚焦度指标得到明显提升。通过剔除掉部分偏离程度非常大的数据后,取平均值计算得到如下结果:新型线圈的最大场强相比70 mm figure-8 coil提升了22.8%,相比25 mm figure-8 coil提升了22.57%,且都在阈值范围内;新型线圈的刺激深度相比70 mm figure-8 coil减少了25.71%,相比25 mm figure-8 coil减少了9.5%;新型线圈的聚焦度相比70 mm figure-8 coil提升了62.07%,相比25 mm figure-8 coil提升了39.49%。与球头模型的数据相比虽然有些差别,但是结论一致,都是以牺牲较少的刺激深度获得聚焦度的较大提升。
图7 3种线圈的性能比较
Figure 7 Performance comparison of the three coils
最后选取一组脑模型查看经过归一化后的表面电场分布图,如图8所示,可直观看到所设计的双梯形双层新型线圈相比其他两类线圈具有更高的聚焦度和刺激强度,从侧面验证了仿真结果的可靠性。
图8 基于真实头部模型的3种线圈表面电场分布图
Figure 8 Surface electric field profiles of the three coils based on a real head model
3 结论
本文设计的双梯形双层线圈与传统线圈相比,牺牲了较少的刺激深度,得到了聚焦方面的巨大提升,可以最大程度减弱对非靶区组织的影响,减缓患者的疼痛感和副作用,有利于TMS的治疗。单通道的特殊绕组方式对脉冲放电电路的控制模块要求不高,结构较为简单,也为后续扩充为阵列线圈提供了单元原型。在球头模型和50组脑模型中分别进行仿真,得到趋于一致的结果,使得数据更具说服力。
[1] ZHANG Z, AI W J, DENG B, et al. Improved figure-of-eight coil for transcranial magnetic stimulation using magnetic resonant coupling[J]. IEEE Transactions on Magnetics, 2017, 53(11): 9100605.
[2] EIBL T, SCHREY M, LIEBERT A, et al. Influence of clinical and tumor-specific factors on the resting motor threshold in navigated transcranial magnetic stimulation[J]. Neurophysiologie Clinique, 2023, 53(6): 102920.
[3] REN C, TARJAN P P, 
D B. A novel electric design for electromagnetic stimulation: the Slinky coil[J]. IEEE Transactions on Bio-Medical Engineering, 1995, 42(9): 918-925.
[4] PANIZZA M, NILSSON J, ROTH B J, et al. Relevance of stimulus duration for activation of motor and sensory fibers: implications for the study of H-reflexes and magnetic stimulation[J]. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 1992, 85(1): 22-29.
[5] WEI X L, LI Y, LU M L, et al. Comprehensive survey on improved focality and penetration depth of transcranial magnetic stimulation employing multi-coil arrays[J]. International Journal of Environmental Research and Public Health, 2017, 14(11): 1388.
[6] 杨龙成, 陆继庆. 经颅磁刺激参数与结构要件的影响分析[J]. 生物信息学, 2014, 12(1): 53-59.YANG L C, LU J Q. Analysis of transcranial magnetic stimulation parameters and the impact of structural elements[J]. Chinese Journal of Bioinformatics, 2014, 12(1): 53-59.
[7] SPAMPINATO D, IB
EZ J, SPANOUDAKIS M, et al. Cerebellar transcranial magnetic stimulation: the role of coil type from distinct manufacturers[J]. Brain Stimulation, 2020, 13(1): 153-156.
[8] 牛瑞奇, 张丞, 吴昌哲, 等. 组织电导率对经颅磁刺激头模型内电场计算的影响[J]. 生物医学工程学杂志, 2023, 40(3): 401-408.NIU R Q, ZHANG C, WU C Z, et al. The influence of tissue conductivity on the calculation of electric field in the transcranial magnetic stimulation head model[J]. Journal of Biomedical Engineering, 2023, 40(3): 401-408.
[9] GABRIEL S, LAU R W, GABRIEL C. The dielectric properties of biological tissues: Ⅲ. Parametric models for the dielectric spectrum of tissues[J]. Physics in Medicine and Biology, 1996, 41(11): 2271-2293.
[10] 方晓. 经颅磁刺激系统关键技术研究[D]. 武汉: 华中科技大学, 2020.FANG X. Research on the key technologies of transcranial magnetic stimulation system[D].Wuhan: Huazhong University of Science and Technology, 2020.
[11] ZHENG W, YU H L, DING W G, et al. Changes in brain functional networks of insomniacs induced by magnetic stimulation at acupoints[J]. IEEE Transactions on Applied Superconductivity, 2019, 29(2): 0500104.
[12] MURPHY D, GOMEZ L, HAMDAN R, et al. Experimental demonstration of transcranial magnetic stimulation coils with optimized focality[J]. Brain Stimulation, 2023, 16(1): 223.
[13] YOUNG I M, OSIPOWICZ K, MACKENZIE A, et al. Comparison of consistency between image guided and craniometric transcranial magnetic stimulation coil placement[J]. Brain Stimulation, 2022, 15(6): 1465-1466.
[14] CORLIER J, WILSON A, HUNTER A M, et al. Changes in functional connectivity predict outcome of repetitive transcranial magnetic stimulation treatment of major depressive disorder[J]. Cerebral Cortex, 2019, 29(12): 4958-4967.
[15] ZANGEN A, ROTH Y, VOLLER B, et al. Transcranial magnetic stimulation of deep brain regions: evidence for efficacy of the H-coil[J]. Clinical Neurophysiology: Official Journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology, 2005, 116(4): 775-779.
[16] GOMEZ L J, GOETZ S M, PETERCHEV A V. Design of transcranial magnetic stimulation coils with optimal trade-off between depth, focality, and energy[J]. Journal of Neural Engineering, 2018, 15(4): 046033.
[17] BOONZAIER J, PETROV P I, OTTE W M, et al. Design and evaluation of a rodent-specific transcranial magnetic stimulation coil: an in silico and in vivo validation study[J]. Neuromodulation: Journal of the International Neuromodulation Society, 2020, 23(3): 324-334.
[18] WANG B S, ZHANG J S, LI Z X, et al. Optimized monophasic pulses with equivalent electric field for rapid-rate transcranial magnetic stimulation[J]. Journal of Neural Engineering, 2023, 20(3): 036027.
[19] 熊慧, 王玉领, 付浩, 等. 一种应用于经颅磁刺激脉冲宽度可调的节能型激励源[J]. 电工技术学报, 2020, 35(4): 679-686.XIONG H, WANG Y L, FU H, et al. An energy efficient excitation source for transcranial magnetic stimulation with controllable pulse width[J]. Transactions of China Electrotechnical Society, 2020, 35(4): 679-686.
[20] 段以晗. 基于经颅磁刺激技术的不同语言关键脑功能区研究[D]. 深圳: 深圳大学, 2018.DUAN Y H. Research on key language functional areas of different languages based on transcranial magnetic stimulation[D].Shenzhen: Shenzhen University, 2018.
[21] LIU Y H, LIU S Y, SEFATI S, et al. Inside-out tracking and projection mapping for robot-assisted transcranial magnetic stimulation[C]∥Optical Architectures for Displays and Sensing in Augmented, Virtual, and Mixed Reality (AR, VR, MR). Washington DC: SPIE, 2022: 57-70.